第１１回成体脳のニューロン新生懇談会

発生期を終えた脳でも、海馬や側脳室周囲にある脳室下帯では、ニューロンが産生され続けています。近年の研究により、これらの領域で新生したニューロンは、神経の可塑性や再生に関与する、非常に興味深い役割を果たしていることが分かってきました。この会は、未発表なデータも含めた活発なディスカッションができるクローズドな懇談会として、１０年以上前から毎年開催されてきました。

本年は、名古屋市立大学で懇談会を開催することになりました。「成体脳のニューロン新生」に加え、再生・発生・グリア新生などの関連分野を研究している方々にもご参加・ご発表頂き、交流を深める会になることを願っております。是非ご参加ください。

開催日：２０１５年１１月１４日（土）１３：００〜

（受付：１２：３０〜）

会場：名古屋市立大学大学院医学研究科研究棟１１階　講義室A

特別講演：向山　洋介　(Laboratory of Stem Cell and Neuro-Vascular Biology, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health)

「神経幹細胞と成体ニューロン新生を支持する血管ニッチ」

演題募集：２０１５年７月1日〜２０１５年８月３１日

参加登録：２０１５年１１月１０日まで

発表を希望される方は、参加・演題申込用紙に必要事項を記入し、事務局（naokoka@med.nagoya-cu.ac.jp）までお送りください。

会の詳細なご案内はこちらからダウンロードできます。

参加・演題申込用紙はこちらからダウンロードできます。

＊クローズドな会ですので、ご参加には「成体脳のニューロン新生懇談会」への入会（入会金・年会費無料）が必要です。入会手続きは簡単ですので、お気軽に事務局にお問い合わせください。

参加費：１０００円

意見交換会（１８：３０〜）：サクラサイドテラス（キャンパス内）

（学部生：１０００円, 大学院生：２０００円, それ以外：４０００円）

担当幹事：名古屋市立大学大学院医学研究科再生医学分野　澤本和延

事務局：名古屋市立大学大学院医学研究科再生医学分野　金子奈穂子・澤田雅人

連絡先：naokoka@med.nagoya-cu.ac.jp

当研究室では、平成２６年度より、日本学術振興会二国間交流事業として、スペインとの共同研究「神経再生過程の細胞間相互作用：最先端電子・光学顕微鏡イメージングを用いた共同研究」を行っています。本研究のため、当研究室のメンバー６名がバレンシア大学を訪問しました。

今年度より、愛知県・公益財団法人科学技術交流財団のご支援により、神経再生イメージング技術開発研究会　が発足しました。

再生医学をはじめ、医学・生物学研究において、細胞・組織をできる限り生体内に近い状態で培養しながら長期間観察する実験の重要性が高まっています。本研究会では、独自の高度な技術を有する近隣の企業等の方々にご参加いただき、再生器官の長期ライブイメージングを可能にする灌流システムの構築を目指した調査・検討を行うとともに、再生医学だけでなく、発生生物学や神経科学など様々な医学・生物学の分野における本システムの展開可能性の検討を行う予定です。

日本麻酔科学会第６２回学術集会において、藤掛数馬・大学院生（麻酔科学・集中治療医学分野）が最優秀演題賞を受賞しました。

松本真実さん（写真中央）が大学院修士課程を修了し、４月から博士課程へ進学します。おめでとうございます。

（写真右は荻野君、左は小俣君で、お二人とも４月から修士課程２年生です。）

インターフェロンによるうつ病のメカニズムと対策についての新しい論文が掲載されました。昨年我々は、インターフェロン投与によって海馬のニューロン新生が抑制されうつ病を発症するメカニズムを発表しましたが、この論文では、これらの過程には脳内のミクログリアが関わっており、ミクログリア活性化を抑制する薬剤の投与によって改善できることを明らかにしました。

Zheng LS, Kaneko N# and Sawamoto K# (2015) Minocycline treatment ameliorates interferon-alpha-induced neurogenic defects and depression-like behaviors in mice. Front Cell Neurosci (#corresponding authors) doi: 10.3389/fncel.2015.00005

名古屋市立桜台高等学校より、再生医学に興味を持つ生徒さん達と先生が当研究室を訪問しました。研究室のメンバーと一緒に、脳の解析や結果の発表、ディスカッションをしました。

桜台高校のホームページにも掲載されています。

太田晴子助教（麻酔・危機管理医学）が２０１４年度名古屋市立大学医学会賞を受賞しました。

匹田貴夫元助教（現在マックスプランク研究所）が、Journal of Neurochemistry誌よりMark A. Smith Prize　を受賞しました。この賞は、毎年３５歳以下の研究者がfirst authorまたはlast authorとして発表した論文のうち、最も優れたものをEditorが選んで贈呈するものです。

Rac1-mediated indentation of resting neurons promotes the chain migration of new neurons in the rostral migratory stream of post-natal mouse brain J Neurochem 128(6), 790-797. Takao Hikita, Akihisa Ohno, Masato Sawada, Haruko Ota and Kazunobu Sawamoto. DOI: 10.1111/jnc.12518

“The winning paper sheds light on cell migration mechanisms using cutting edge techniques such as live cell imaging, and thus has broad appeal and impact in the neurochemistry and neuroscience fields.”

脳内で幹細胞から作られる新生ニューロンが、速度調節をしながら移動する仕組みに関する論文がNature Communicationsに掲載されました。

今回の研究により、ニューロンの中でGmipという蛋白質が作用することで、ブレーキが働いて移動速度を調節し、脳内の適切な場所に停止させる仕組みの一端が解明されました。

名古屋市立大学によるプレスリリース

Ota H#, Hikita T#, Sawada M#, Nishioka T, Matsumoto M, Komura M, Ohno A, Kamiya Y, Miyamoto T, Asai N, Enomoto A, Takahashi M, Kaibuchi K, Sobue K, Sawamoto K (2014) Speed control for neuronal migration in the postnatal brain by Gmip-mediated local inactivation of RhoA. Nat Commun 5: 4532. DOI: 10.1038/ncomms5532 Pubmed [#co-first authors]

バイオマテリアルを用いて「足場」を整えることにより、傷害を受けた脳組織へのニューロンの移動を促進する技術についての研究成果が、Tissue Engineering Part A誌に掲載されました。

我々は以前、脳室下帯で産生される新生ニューロンが血管を足場として傷害後の脳組織を移動することを見いだしました。本研究では、血管周囲に豊富に存在する細胞外マトリックス蛋白質であるLamininを含有するスポンジ状のマテリアルを作製し、人工的な足場を脳内に整備することにより、脳室下帯から傷害を受けた大脳皮質へ新生ニューロンを誘導することに成功しました。東京医科歯科大学・味岡先生らとの共同研究です。

Ajioka I#, Jinnou H#, Okada K, Sawada M, Saitoh S, Sawamoto K (2015) Enhancement of neuroblast migration into the injured cerebral cortex using laminin-containing porous sponge. Tissue Eng Part A 21: 193-201 (Online instant publication of accepted manuscript) [#Co-first authors]

成体海馬におけるニューロン新生とうつ病に関する研究の成果が、Stem Cell Reports誌に掲載されました。

インターフェロンが中枢神経系のインターフェロン受容体を介して海馬におけるニューロン新生の低下と抑うつ症状を引き起こすことを明らかにしました。

本研究は、厚生労働省肝炎等克服緊急対策研究事業などのサポートによって行われました。

Zheng LS,* Hitoshi S,* Kaneko N,*# Takao K, Miyakawa T, Tanaka Y, Xia H, Kalinke U, Kudo K, Kanba S, Ikenaka K, Sawamoto K# (2014) Mechanisms for interferon-alpha-induced depression and neural stem cell dysfunction. Stem Cell Rep 3: 73-84. [*co-first authors; #corresponding authors] DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.05.015

現在、２０１５年４月より研究に参加する大学院生（博士課程・修士課程）を募集しています。

ご興味のある方は、お気軽にメールで連絡して下さい（澤本和延　sawamoto@med.nagoya-cu.ac.jp）。

分子・細胞・個体レベル（マウス・サル・ゼブラフィッシュ）の様々な手法を用いています。

現在の主な研究内容

・成体脳室下帯におけるニューロン新生・細胞移動

・脳疾患モデルを用いたニューロン・グリアの再生機構解明と再生誘導方法の開発

・ニューロン新生における血管の役割

・嗅覚とニューロン新生の関係

・うつ病と海馬のニューロン新生の関係

・上衣細胞の繊毛の極性のメカニズムと意義

・神経幹細胞の老化のメカニズムと対策

（入試関係のスケジュールや過去問などの情報については本学のホームページに掲載されております。）

フランスの共同研究者が３名来訪し、当研究室のメンバーと交流しました。これは日仏両政府の支援により国際交流を促進するためのプログラムの活動として行っているものです。

名古屋市立大学によるプレスリリース

本学医学研究科再生医学分野の澤本和延教授と岸本憲人特任助教らの研究グル

ープは、魚を用いた研究によって、成体脳内の神経回路の左右差を作り出す

仕組みを解明しました。この成果は、米国の科学雑誌ネイチャー・ニューロサ

イエンスに掲載されます（米国東部時間5 月19 日午後2 時）。

私たちの脳は左脳と右脳に分かれていて、それぞれの構造や役割に違いがあ

ることが知られています。これらの脳の左右差は、子供から大人に成長するに

つれてよりはっきりとしてくることがわかっています。しかし、成長とともに

右脳と左脳の違いを作り出す遺伝子についてはあまり良くわかっていません。

今回の研究では、ゼブラフィッシュという小型淡水魚を用いた実験によって、

成体期の脳内に存在する神経幹細胞から新しく生まれる細胞の運命を決める

Myt1 という遺伝子が右脳よりも左脳で強く働くことにより、嗅覚の左右差を作

り出している仕組みを初めて明らかにしました。

この仕組は、ヒトの脳の左右差の解明に役立つ可能性があります。

本研究は、本学の他、国立遺伝学研究所、トゥールーズ大学（仏国）が参加

した国際共同研究です。

<内容の詳細>

研究背景

私たちの体は一見左右対称ですが、利き手、利き足、利き目、利き耳があることから もわかるように、左右一対の身体（器官）のうちどちらか片側を好んで使用しています。 これは、成長とともに右脳と左脳に違いが生じ、特定の機能においては片側の脳の神経 回路が優位に働くようになるためと考えられます。これまでの研究によって、左脳・右 脳が機能分業することによって効率的な情報処理を行うことがわかってきましたが、左 右差を生み出す遺伝子や、その意義については十分に研究されていませんでした。そこ で、私たちは、遺伝子工学的な実験に適した小型淡水魚であるゼブラフィッシュ（学名: Danio rerio）を用いて、成体期において脳神経回路の左右差を作り出しているメカニズ ムを調べました。 研究成果 私たちは、ゼブラフィッシュの脳内で働いている多数の遺伝子を「遺伝子トラップ法」 という方法を使って、緑色蛍光タンパク質（GFP）で標識して観察しました。その結果、 幹細胞から作られる新しい神経細胞の運命を決定するMyt1 という遺伝子の働きが、成 長にともなって変化し、左脳の中の嗅覚に関係する部分で優位になるということを発見 しました。この遺伝子を持たない魚では、普通の魚よりも嗅覚が劣っているこ とから、Myt1 が嗅覚に必須な遺伝子であることもわかりました。 魚に利き鼻があるのかどうかを調べるために、成魚の片側の鼻に栓をして、好きな匂 い（アミノ酸）へ向かって泳ぐ行動（誘引行動）を調べました。右鼻に栓をしても誘引 行動には影響がありませんが、左鼻に栓を挿入するとアミノ酸への誘引行動ができなく なったことから、左鼻が利き鼻であることがわかりました。さらに、左鼻に栓 をしてから１週間経過すると、Myt1 が右側で強く働くようになり、アミノ酸への誘引 行動ができようになりました。このことから、魚は、利き鼻の機能を失った場 合に、脳内の遺伝子の働きを変化させて反対側の鼻を利き鼻に替えることができるとい うことがわかりました。 これらの実験によって、Myt1 が左脳で強く働くことによって、新しい神経細胞の産 生が左右非対称となり、魚の利き鼻が作られていることがわかりました。 成果の意義 この研究は、成体期につくられる嗅覚に関わる神経細胞の右脳と左脳における違いを 作り出す遺伝子を明らかにし、その嗅覚における意義を示したものです。脳細胞は生ま れた時にほぼ完成していて、年齢とともに適応能力が低下していくと考えられています が、この研究の結果から、成体になっても嗅覚に関わる部位に新しい脳細胞が付け加わ ることによって、右脳と左脳が持つ役割が変化することがわかりました。また、ヒトと ゼブラフィッシュではゲノムや脳の構造が似ていることから、ヒトの脳内における神経 回路の左右非対称性にも同様のメカニズムが関わっている可能性もあります。したがっ て、本研究の成果は、ヒトの脳の構造と機能の左右差の解明にも役立つことが期待され ます。

今後の展開

本研究で用いた遺伝子トラップ法を大規模に行うことで、脳内の様々な神経回路で左 右非対称な働きをしている遺伝子の探索が可能になります。これによって、例えば、左 脳に言語野を作り出すメカニズムなど、未だ不明な点の多い脳の左右差形成の仕組みの 解明に役立つことが期待できます。

<掲載される論文の詳細>

掲載誌：Nature Neuroscience 電子版

題目：Interhemispheric asymmetry of olfactory input-dependent neuronal specification in the adult brain

著者：岸本憲人（名古屋市立大学）、浅川和秀（国立遺伝学研究所）、Romain Madelaine （トゥールーズ大学）、Patrick Blader (トゥールーズ大学)、川上浩一（国立遺伝学研究 所）、澤本和延（名古屋市立大学）

以 上

以下の募集は終了しました。多数のご応募ありがとうございました。

名古屋市立大学によるプレスリリース

本学医学研究科の澤本和延教授（再生医学）と加古英介助教（麻酔・危機管理医学）らの研究グループは、新生児脳の白質傷害モデルマウスを使った実験により、オリゴデンドロサイトという脳の細胞の再生を促進することに成功しました。この成果は、米国の科学雑誌ステムセルズに掲載されます（米国東部時間８月１３日）。

新生児期の脳では、血流や酸素供給が不足すると、神経の繊維が集まっている白質と呼ばれる部分が傷害を受けて、小児麻痺や痙攣などを引き起こすことが知られています。現在、この病気が起こったあとに有効な治療法は知られていません。今回の研究では、特殊なマウスを用いて、白質が傷害を受けた時のオリゴデンドロサイトという細胞の再生のしくみを明らかにしました。さらに、アシアロエリスロポエチンというたんぱく質を投与することで、脳内に存在する幹細胞からつくられる新しいオリゴデンドロサイトの成熟・再生を促進し、歩行機能を改善させることに成功しました。

この方法は、脳室周囲白質軟化症などの新生児白質傷害に対する再生医療に役立つ可能性があります。

本研究は、本学と生理学研究所（愛知県岡崎市）の共同研究として行われました。

＜内容の詳細＞

背景

　近年の研究により、脳内の「脳室」と呼ばれる部分の近くに幹細胞が存在し、脳の細胞を再生していることが明らかになってきました。また、こうした幹細胞の再生能力は、大人よりも子どもの方が高いことが知られています。しかし、新生児に一旦、白質傷害とよばれる脳傷害が起こってしまうとその後の再生が十分に起こらず、麻痺・痙攣等の症状が一生残ってしまうことが多く、その理由は不明でした。

　このような疾患において、白質を通る神経の繊維を取り囲み神経の情報伝達において重要な役割を果たしている「オリゴデンドロサイト」という細胞が傷害を受けやすいことが知られていました。従って、オリゴデンドロサイトを再生させることができれば、白質傷害の治療に役立つと考えられます。本研究では、脳室の近くに存在する未熟なオリゴデンドロサイトから白質組織が再生されるしくみを詳しく調べ、マウスに薬剤を投与して再生を促進することができるかを調べました。

?研究手法

生後5日のマウスに対して、脳を流れる血液を減少させる手術を行い、酸素が薄い環境で飼育することによって、新生児白質傷害の動物モデルを作製しました。オリゴデンドロサイトだけが光る遺伝子改変マウスを用いて、傷害後に未熟なオリゴデンドロサイトがどのように白質を形成するかを調べました。その結果、脳室の周りや傷害された白質において、多くの未熟なオリゴデンドロサイトが増殖しているのにも関わらず、時間がたってもその大部分が正常な細胞に成熟できないことを発見しました。従って、これらの未熟なオリゴデンドロサイトを成熟させることができれば、白質の再生を促進することができると考えられます。

そこで、未熟なオリゴデンドロサイトの成熟を促進するために、細胞成熟効果を持つアシアロエリスロポエチンというタンパク質をマウスに投与しました。傷害が起こり始めた後にアシアロエリスロポエチンを投与し、脳の細胞を顕微鏡で解析したところ、治療を開始したマウスでは徐々に細胞の成熟が促進されて、2週間後には正常な部分と同程度まで改善することがわかりました（図）。さらに成体マウスとなった時点で脳の構造や機能を解析したところ、アシアロエリスロポエチンで治療したマウスでは白質組織の再生が促進されており、歩行機能も正常近くまで改善していました。

結論

新生児における白質傷害の後の脳において、脳室の周囲で生まれたオリゴデンドロサイトが未熟なままとどまっていることを明らかにしました。さらに、アシアロエリスロポエチンを投与することによって、これらの細胞を成熟させて、白質の再生を促進することに成功しました。

医療への応用の可能性

　今回使用したアシアロエリスロポエチンは、貧血などの患者によく使われるエリスロポエチンの構造を変化させた薬剤であり、人体に対する安全性が高いと考えられています。また、今回の実験結果は、脳にダメージが起こって数日後に投与を開始しても脳組織を再生できるという可能性を示しており、現在治療法がない脳疾患の再生医療に役立つ可能性があります。

?＜掲載される論文の詳細＞

掲載誌：Stem Cells（8月13日電子版）

題名：Subventricular zone-derived oligodendrogenesis in injured neonatal white-matter in mice enhanced by a nonerythropoietic EPO derivative.

著者：加古英介（名古屋市立大）、金子奈穂子（名古屋市立大）、青山峰芳（名古屋市立大学）、飛田秀樹（名古屋市立大）、竹林浩秀（生理学研究所）、池中一裕（生理学研究所）、浅井清文（名古屋市立大学）、戸苅創（名古屋市立大）、祖父江和哉（名古屋市立大学）、澤本和延（名古屋市立大）

?